Лиганды в биорегуляции. Взаимодействие с лигандами

В неорганической химии

Чаще всего такое связывание происходит с образованием так называемой «координационной» донорно-акцепторной связи , где лиганды выступают в роли основания Льюиса , то есть являются донорами электронной пары. При присоединении лигандов к центральному атому химические свойства комплексообразователя и самих лигандов часто претерпевают значительные изменения.

Номенклатура лигандов

первым в названии соединения в именительном падеже называется анион, а затем в родительном - катион
в названии комплексного иона сначала перечисляются лиганды в алфавитном порядке, а затем центральный атом
центральный атом в нейтральных катионных комплексах называются русским названием, а в анионах корнем латинского названия с суффиксом «ат». После названия центрального атома указывается степень окисления.
число лигандов, присоединенных к центральному атому, указывается приставками «моно», «ди», «три», «тетра», «пента», и т. д.

Характеристики лигандов

Электронное строение

Собственно, важнейшая характеристика лиганда, позволяющая оценить и спрогнозировать его способности к комплексообразованию и саморазрушению D-орбитали - разрушения соединения в целом. В первом приближении включает в себя количество электронных пар, которые лиганд способен выделить на создание координационных связей и электроотрицательность донирующего атома или функциональной группы .

Дентатность

Число занимаемых лигандом координационных мест центрального атома (или атомов), называется дентатностью (от лат. dens, dent- - зуб ). Лиганды, занимающие одно координационное место, называются моно дентатными (например, N H 3), два - би дентатными (оксалат-анион [O -C(=O)-C(=O)-O ] 2−). Лиганды, способные занять большее количество мест, обычно обозначают как поли дентатные. Например, этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA), способная занять шесть координационных мест.

Кроме дентатности, существует характеристика, отражающая количество атомов лиганда, связанных с одним координационным местом центрального атома. В английской литературе обозначается словом hapticity и имеет номенклатурное обозначение с соответствующим надстрочным индексом. Хотя устоявшегося термина в русском языке она, по-видимому, не имеет, в некоторых источниках можно встретить кальку «гаптность» . Как пример, можно привести циклопентадиенильный лиганд в металлоцентровых комплексах, занимающий одно координационное место (то есть, являющийся монодентатным) и связанный через все пять атомов углерода: η 5 - − .

Способы координации

Хелатный комплекс EDTA 4−

Лиганды с дентатностью больше двух способны образовывать хелатные комплексы (греч. χηλή - коготь) - комплексы, где центральный атом включен в один или более циклов с молекулой лиганда. Такие лиганды называются хелатирующими . Как пример можно привести комплексы тетрааниона той же EDTA, обратив внимание, что несколько из четырёх связей M-O в нём могут формально являться ионными .

При образовани хелатных комплексов часто наблюдается хелатный эффект - большая их стабильность по сравнению с аналогичными комплексами не-хелатирующих лигандов. Он достигается за счет большего экранирования центрального атома от замещающих воздействий и энтропийного эффекта. Например, константа диссоциации аммиачного комплекса кадмия 2+ почти в 1500 раз меньше, чем комплекса с этилендиамином 2+ . Причина этого заключается в том, что при взаимодействии гидратированного иона кадмия(II) с этилендиамином две молекулы лиганда вытесняют четыре молекулы воды. При этом число свободных частиц в системе значительно возрастает, и энтропия системы возрастает (а внутренняя упорядоченность комплекса соответствено растёт). То есть причина хелатного эффекта - увеличение энтропии системы при замещении монодентатных лигандов полидентатнымии и, как следствие, снижение энергии Гиббса .

Порфириновый цикл

Лиганды также могут являться мостиковыми, образуя связи между различными центральными атомами в би- или полиядерных комплексах. Мостиковые лиганды обозначаются греческой буквой μ (мю ).

Примечания

Структурная химия
Химическая связь :	Ароматичность \| Ковалентная связь \| Ионная связь \| Металлическая связь \| Водородная связь \| Донорно-акцепторная связь \| Таутомерия \| Ван-дер-Ваальсова связь
Отображение структуры:

Водородные связи, силы Ван дер Ваальса. Связывание или ассоциация лиганда с рецептором (так называемый «докинг» лиганда в специфическую «нишу» в рецепторе) обычно обратима и кратковременна. Обратный процесс называется диссоциацией лиганда из связи с рецептором. Необратимое ковалентное связывание лиганда с рецептором или другой молекулярной мишенью для данного лиганда является редкостью в биологических системах, по крайней мере в физиологических условиях. Однако искусственные, экзогенные лиганды, необратимо ковалентно связывающиеся с молекулами-мишенями, конечно, существуют, и даже имеют важное значение в медицине, как, например, необратимо алкилирующие ДНК противоопухолевые препараты алкилирующего типа или необратимо инактивирующие МАО антидепрессанты группы ИМАО, или необратимо инактивирующий α-адренорецепторы феноксибензамин. В отличие от принятого определения лиганда в металлоорганической и неорганической химии, для процесса взаимодействия лиганда с биомолекулами-мишенями совершенно неважно (и не требуется), чтобы лиганд взаимодействовал именно с металлом-кофактором в составе биологической молекулы (тем более что не все биологические молекулы содержат металлы в качестве кофакторов). Связывание лиганда именно с металлосодержащим сайтом биологической молекулы, тем не менее, в биологических системах часто встречается и имеет важное биологическое значение и для транспортных белков, таких, как гемоглобин (транспортирующий кислород , углекислый газ и способный транспортировать также другие эндогенные газы, в частности эндогенный угарный газ , эндогенный сероводород и эндогенный оксид серы (IV)), и для каталитических ферментов , многие из которых являются металлоферментами (содержат в составе активного каталитического центра ион того или иного металла в координационном комплексе с белком).

Лиганды, которые связываются с рецепторами, однако не могут или почти не могут активировать рецептор (вернее делают это с пренебрежимо малой вероятностью) и соответственно сами по себе не могут вызывать и не вызывают физиологического ответа рецепторной системы, а лишь предотвращают связывание как агонистов, так и обратных агонистов, и физиологический ответ на них, называются антагонистами .

В примере, показанном слева, кривые зависимости «доза-эффект» показаны для двух лигандов с разной степенью сродства к рецептору (разной аффинностью к нему). Связывание лиганда с рецептором часто характеризуют в терминах того, какая концентрация лиганда требуется для того, чтобы занять 50 % от всех доступных участков связывания рецепторов - так называемая IC 50 . Величина IC 50 связана с константой диссоциации K i , но отличается от неё. Она отличается также и от величины EC 50 , поскольку занятие 50 % доступных рецепторов вовсе не обязательно приводит к продуцированию 50 % от максимального физиологического ответа для данного агониста, или 50 % от максимального физиологического ответа «вообще» (IC 50 может быть как больше, так и меньше EC 50 , в зависимости от особенностей регуляции конкретной физиологической рецепторной системы - существуют как рецепторные системы, в которых занятие относительно малого количества рецепторов производит большой физиологический эффект, так и, наоборот, системы, в которых для создания значительного физиологического эффекта нужно занять большой процент доступных рецепторов, причём зависимость величины физиологического эффекта от процента занятости рецепторов, так же как и от дозы агониста, вовсе не обязана быть линейной). Лиганд, кривая зависимости «доза-эффект» для которого изображена красной линией, имеет более высокую степень сродства к рецептору (большую аффинность связывания), чем лиганд, кривая для которого изображена зелёной линией. Если оба лиганда присутствуют одновременно, то больший процент высокоаффинного (имеющего более высокое сродство к рецептору) лиганда будет связано с доступными сайтами связывания рецептора, по сравнению с менее аффинным лигандом. Этот механизм объясняет, в частности, то, почему оксид углерода (II) даже в низких концентрациях может конкурировать с кислородом за связывание с гемоглобином , являясь более высокоаффинным (имеющим большее сродство к гемоглобину) «агонистом» этого транспортного белка, и почему это часто приводит к отравлению угарным газом.

Аффинность связывания лиганда с рецептором (степень сродства лиганда к рецептору) чаще всего определяют с использованием метода вытеснения меченого радиоактивного лиганда (называемого «горячим лигандом») исследуемым лигандом (называемым «холодным», или «тестовым» лигандом). Эксперименты по гомологичному конкурентному связыванию лиганда с рецептором представляют собой эксперименты, в которых «горячий» (меченый радиоактивной меткой) и «холодный» (не помеченный) лиганд - это одно и то же химическое вещество, и они конкурируют между собой за доступные участки связывания с рецептором. Существуют также методы без использования радиоактивной метки, такие, как поверхностный плазмонный резонанс, двойная поляризационная интерферометрия. Эти методы позволяют определить не только аффинность (степень сродства) агониста к рецептору, но и кинетику его ассоциации и диссоциации из связи с рецептором, а в случае двойной поляризационной интерферометрии - ещё и конфигурационные изменения рецептора, вызванные связыванием с ним агониста. В последнее время был разработан также метод микротермофореза. Этот метод позволяет определять аффинность связывания, не накладывая никаких ограничений на молекулярную массу лиганда.

Для анализа полученных данных о кинетике связывания лиганда с рецептором и об его аффинности используются методы статистической механики, в частности вычисление т. н. «конфигурационного интеграла». .

Сродство к рецепторам (аффинность) и молярная активность («потентность») лиганда

Степень сродства лиганда к рецепторам, или так называемая «аффинность» лиганда к рецепторам само по себе ещё не определяет молярную активность (общую «потентность») того или иного лиганда. Молярная активность (потентность) вещества является результатом сложного взаимодействия между его степенью сродства к рецепторам и его внутренней агонистической активностью (иначе говоря, его рецепторной эффективностью). Внутренняя агонистическая активность (рецепторная эффективность) - это количественная характеристика способности данного лиганда вызывать тот или иной биологический ответ после связывания с рецептором, и мера величины вызываемого им биологического ответа, в процентах от максимально возможного биологического ответа, за который принимается максимальная стимуляция эндогенным агонистом (100 %). В зависимости от природы, характера, знака и величины по модулю вызываемого лигандом биологического ответа, он классифицируется либо как агонист или даже суперагонист , либо как частичный агонист , либо как нейтральный антагонист , либо как обратный агонист .

Селективные и неселективные лиганды

Селективные лиганды имеют тенденцию в клинически/физиологически релевантных (как правило, наномолярных) концентрациях клинически/физиологически значимо связываться только с достаточно ограниченным набором подтипов рецепторов (не обязательно все эти подтипы будут рецепторами к одному и тому же эндогенному лиганду). В то же время неселективные лиганды имеют тенденцию в релевантных концентрациях значимо связываться с достаточно широким набором подтипов рецепторов (часто - к разным эндогенным лигандам) и, тем самым, производить более широкий спектр клинических, биохимических и физиологических эффектов, как желательных, так и, нередко, нежелательных побочных эффектов.

Селективность лиганда является понятием достаточно условным и относительным, поскольку существует очень мало истинно селективных лигандов, которые связываются только с одним подтипом рецепторов во всём диапазоне «разумных», клинически достижимых у человека концентраций, и ещё меньше лигандов, способных сохранять 100 % селективность в тех концентрациях, которые можно создать в экспериментах на животных и тем более «в пробирке» (in vitro ). Часто кажущаяся относительная селективность того или иного лиганда теряется при повышении дозы или концентрации (то есть в более высоких концентрациях или дозах он начинает взаимодействовать и с другими подтипами рецепторов), и это имеет важное клиническое значение (так, высокие дозы селективного агониста опиоидных рецепторов бупренорфина способны значимо угнетать дыхание и вызывать эйфорию, так как селективность по сравнению с морфином утрачивается; аналогичным образом высокие дозы селективных β-адреноблокаторов способны вызывать бронхоспазм , так как утрачивается селективность к подтипу β 1 , а высокие дозы β 2 -адреностимуляторов помимо устранения бронхоспазма способны также вызывать тахикардию ; высокие дозы атипичных антипсихотиков наподобие рисперидона и оланзапина способны вызывать экстрапирамидные побочные явления, подобно типичным антипсихотикам).

Разработка новых, более селективных, лигандов является важной задачей современной экспериментальной и клинической фармакологии, поскольку селективные лиганды, избирательно активируя или блокируя только один «нужный» подтип рецепторов или несколько их подтипов, имеют тенденцию проявлять меньше побочных эффектов, в то время как неселективные лиганды, связываясь с широким кругом рецепторов, производят как желательные, так и нежелательные побочные эффекты. Хорошим примером является сравнение относительно неселективного хлорпромазина с более селективным галоперидолом : хлорпромазин, за счёт своей низкой селективности, производит множество побочных эффектов в дополнение к полезному антипсихотическому эффекту (так, α 1 -адреноблокада приводит к гипотензии и тахикардии, H 1 -гистаминовая блокада к сонливости , седации , повышению аппетита и прибавке массы тела, М-холиноблокада - к сухости рта и запорам и т. п., в то время как галоперидол эти явления вызывает в значительно меньшей мере и в клинически применяемых дозах вызывает в основном экстрапирамидные побочные явления, непосредственно связанные с его основным D 2 -блокирующим действием).

Мерой относительной селективности того или иного лиганда является величина соотношения его сродства (аффинности) к «желаемому», «основному» подтипу рецепторов (например, к D 2 , в случае антипсихотиков), и к ближайшему следующему по порядку величины показателя сродства (аффинности) подтипу рецепторов - то есть значение соотношения K i(1) / K i(2) . Более высокоаффинные к «желаемому» типу рецепторов, более высокоактивные («более высокопотентные») соединения часто, хотя и не всегда, являются также и более селективными, по крайней мере в малых концентрациях (применение которых, опять-таки, становится возможным именно благодаря более высокой аффинности соединения по отношению к рецептору и большей активности соединения). Таким образом, важной задачей экспериментальной и клинической фармакологии является разработка новых, более высокоаффинных (обладающих более высоким сродством к рецептору) и более активных («более высокопотентных») по отношению к тем или иным типам рецепторов, соединений.

Бивалентные лиганды

Бивалентные лиганды состоят из двух соединённых молекул, каждая из которых является лигандом для определённого подтипа рецепторов (одного и того же или разных), причём в силу особенностей пространственного строения обе части молекулы способны одновременно связываться с двумя частями «составного» гомо- или гетеродимерного рецепторного комплекса. Бивалентные лиганды используются в научных исследованиях с целью обнаружения и исследования рецепторных гомо- и гетеродимерных комплексов и изучения их свойств. Бивалентные лиганды обычно являются крупными молекулами и имеют тенденцию не обладать нужными для лекарств свойствами, такими, как удобная фармакокинетика (приемлемая биодоступность, удобство клинического применения, приемлемый период полувыведения и т. д.), низкая аллергенность и приемлемая токсичность и уровень побочных эффектов, что делает их, как правило, непригодными или малопригодными для использования в клинической практике, за пределами исследовательских лабораторий.

Привилегированная структура

Привилегированная структура - это структурная часть молекулы, радикал или химический элемент, который или которая статистически часто повторяется среди уже известных лекарств данного фармакологического класса, среди уже известных лигандов данного типа или подтипа рецепторов или известных ингибиторов данного фермента, или среди некоего другого выделенного по неким общим признакам специфического подмножества уже известных биологически активных соединений. Эти статистически выделенные привилегированные элементы химической структуры могут в дальнейшем быть использованы в качестве основы для разработки новых биологически активных соединений или новых лекарств со сходными или, возможно, даже улучшенными по сравнению с исходными соединениями свойствами, и даже для разработки целых библиотек таких соединений.

Характерными примерами являются, например, трициклические структуры разного химического строения в составе молекул трициклических антидепрессантов , или существование химически сходных целых подклассов антипсихотиков , таких, как производные бутирофенона (галоперидол , спиперон , дроперидол и др.), производные индола (резерпин , карбидин и др.), производные фенотиазина (хлорпромазин , перфеназин и др.).

См. также

Примечания

Teif V.B. (2005). “Ligand-induced DNA condensation: choosing the model” . Biophysical Journal . 89 (4): 2574-2587. DOI :10.1529/biophysj.105.063909 . PMC . PMID .
Teif VB, Rippe K. (2010). “Statistical-mechanical lattice models for protein-DNA binding in chromatin”. Journal of Physics: Condensed Matter . 22 (41): 414105.

1. Методы разрушения тканей и экстракции белков

2. Методы очистки белков

3. Очистка белков от низкомолекулярных примесей

11.Конформационная лабильность белков. Денатурация, признаки и факторы ее вызывающие. Защита от денатурации специализированными белками теплового шока (шаперонами).

12. Принципы классификации белков. Классификация по составу и биологическим функциям, примеры представителей отдельных классов.

13. Иммуноглобулины, классы иммуноглобулинов, особенности строения и функционирования.

14. Ферменты, определение. Особенности ферментативного катализа. Специфичность действия ферментов, виды. Классификация и номенклатура ферментов, примеры.

1. Оксидоредукпшзы

2.Трансферты

V. Механизм действия ферментов

1. Формирование фермент-субстратного комплекса

3. Роль активного центра в ферментативном катализе

1. Кислотно-основной катализ

2. Ковалентный катализ

16. Кинетика ферментативных реакций. Зависимость скорости ферментативных реакций от температуры, рН среды, концентрации фермента и субстрата. Уравнение Михаэлиса-Ментен, Кm.

17. Кофакторы ферментов: ионы металлов их роль в ферментативном катализе. Коферменты как производные витаминов. Коферментные функции витаминов в6, рр и в2 на примере трансаминаз и дегидрогеназ.

1. Роль металлов в присоединении субстрата в активном центре фермента

2. Роль металлов в стабилизации третичной и четвертичной структуры фермента

3. Роль металлов в ферментативном катализе

4. Роль металлов в регуляции активности ферментов

1. Механизм "пинг-понг"

2. Последовательный механизм

18. Ингибирование ферментов: обратимое и необратимое; конкурентное и неконкурентное. Лекарственные препараты как ингибиторы ферментов.

1. Конкурентное ингибирование

2. Неконкурентное ингибирование

1. Специфические и неспецифические ингибиторы

2. Необратимые ингибиторы ферментов как лекарственные препараты

20. Регуляция каталитической активности ферментов ковалентной модификацией путем фосфорилирования и дефосфорилирования.

21. Ассоциация и диссоциация протомеров на примере протеинкиназы а и ограниченный протеолиз при активации протеолитических ферментов как способы регуляции каталитической активности ферментов.

22. Изоферменты, их происхождение, биологическое значение, привести примеры. Определение ферментов и изоферментного спектра плазмы крови с целью диагностики болезней.

23. Энзимопатии наследственные (фенилкетонурия) и приобретенные (цинга). Применение ферментов для лечения болезней.

24. Общая схема синтеза и распада пиримидиновых нуклеотидов. Регуляция. Оротацидурия.

25. Общая схема синтеза и распада пуриновых нуклеотидов. Регуляция. Подагра.

27. Азотистые основания, входящие в структуру нуклеиновых кислот – пуриновые и пиримидиновые. Нуклеотиды, содержащие рибозу и дезоксирибозу. Структура. Номенклатура.

28. Первичная структура нуклеиновых кислот. Днк и рнк–черты сходства и различия состава, локализации в клетке, функции.

29. Вторичная структура днк (модель Уотсона и Крика). Связи, стабилизирующие вторичную структуру днк. Комплементарность. Правило Чаргаффа. Полярность. Антипараллельность.

30. Гибридизация нуклеиновых кислот. Денатурация и ренативация днк. Гибридизация (днк-днк, днк-рнк). Методы лабораторной диагностики, основанные на гибридизации нуклеиновых кислот.

32. Репликация. Принципы репликации днк. Стадии репликации. Инициация. Белки и ферменты, принимающие участие в формировании репликативной вилки.

33. Элонгация и терминация репликации. Ферменты. Асимметричный синтез днк. Фрагменты Оказаки. Роль днк-лигазы в формировании непрерывной и отстающей цепи.

34. Повреждения и репарация днк. Виды повреждений. Способы репарации. Дефекты репарационных систем и наследственные болезни.

35. Транскрипция Характеристика компонентов системы синтеза рнк. Структура днк-зависимой рнк-полимеразы: роль субъединиц (α2ββ′δ). Инициация процесса. Элонгация, терминация транскрипции.

36. Первичный транскрипт и его процессинг. Рибозимы как пример каталитической активности нуклеиновых кислот. Биороль.

37. Регуляция транскрипции у прокариот. Теория оперона, регуляция по типу индукции и репрессии (примеры).

1. Теория оперона

2. Индукция синтеза белков. Lac-оперон

3. Репрессия синтеза белков. Триптофановый и гистидиновый опероны

39. Сборка полипептидной цепи на рибосоме. Образование инициаторного комплекса. Элонгация: образование пептидной связи (реакция транспептидации). Транслокация. Транслоказа. Терминация.

1. Инициация

2. Элонгация

3. Терминация

41. Фолдинг белков. Ферменты. Роль шаперонов в фолдинге белка. Фолдинг белковой молекулы с помощью шаперониновой системы. Болезни, связанные с нарушением фолдинга белка – прионовые болезни.

42. Особенности синтеза и процессинга секретируемых белков (на примере коллагена и инсулина).

43. Биохимия питания. Основные компоненты пищи человека, их биороль, суточная потребность в них. Незаменимые компоненты пищи.

44. Белковое питание. Биологическая ценность белков. Азотистый баланс. Полноценность белкового питания, нормы белка в питании, белковая недостаточность.

45. Переваривание белков: протеазы жкт, их активация и специфичность, оптимум рН и результат действия. Образование и роль соляной кислоты в желудке. Защита клеток от действия протеаз.

1. Образование и роль соляной кислоты

2.Механизм активации пепсина

3.Возрастные особенности переваривания белков в желудке

1. Активация панкреатических ферментов

2. Специфичность действия протеаз

47. Витамины. Классификация, номенклатура. Провитамины. Гипо-, гипер- и авитаминозы, причины возникновения. Витаминзависимые и витаминрезистентные состояния.

48. Минеральные вещества пищи, макро- и микроэлементы, биологическая роль. Региональные патологии, связанные с недостатком микроэлементов.

3. Жидкостностъ мембран

1. Структура и свойства липидов мембран

51. Механизмы переноса веществ через мембраны: простая диффузия, пассивный симпорт и антипорт, активный транспорт, регулируемые каналы. Мембранные рецепторы.

1. Первично-активный транспорт

2. Вторично-активный транспорт

Мембранные рецепторы

3.Эндергонические и экзергонические реакции

4. Сопряжение экзергонических и эндергонических процессов в организме

2. Строение атф-синтазы и синтез атф

3.Коэффициент окислительного фосфорилирования

4.Дыхательный контроль

56. Образование активных форм кислорода (синглетный кислород, пероксид водо-рода, гидроксильный радикал, пероксинитрил). Место образования, схемы реакций, их физиологическая роль.

57. Механизм повреждающего действия активных форм кислорода на клетки (пол, окисление белков и нуклеиновых кислот). Примеры реакций.

1) Инициация: образование свободного радикала (l )

2) Развитие цепи:

3) Разрушение структуры липидов

1. Строение пируватдегидрогеназного комплекса

2. Окислительное декарбоксилирование пирувата

3. Связь окислительного декарбоксилирования пирувата с цпэ

59. Цикл лимонной кислоты: последовательность реакций и характеристика ферментов. Роль цикла в метаболизме.

1. Последовательность реакций цитратного цикла

60. Цикл лимонной кислоты, схема процесса. Связь цикла с целью переноса электронов и протонов. Регуляция цикла лимонной кислоты. Анаболические и анаплеротические функции цитратного цикла.

61. Основные углеводы животных, биологическая роль. Углеводы пищи, переваривание углеводов. Всасывание продуктов переваривания.

Методы определение глюкозы в крови

63. Аэробный гликолиз. Последовательность реакций до образования пирувата (аэробный гликолиз). Физиологическое значение аэробного гликолиза. Использование глюкозы для синтеза жиров.

1. Этапы аэробного гликолиза

64. Анаэробный гликолиз. Реакция гликолитической оксидоредукции; субстратное фосфорилирование. Распространение и физиологическое значение анаэробного распада глюкозы.

1. Реакции анаэробного гликолиза

66. Гликоген, биологическое значение. Биосинтез и мобилизация гликогена. Регуляция синтеза и распада гликогена.

68. Наследственные нарушения обмена моносахаридов и дисахаридов: галактоземия, непереносимость фруктозы и дисахаридов. Гликогенозы и агликогенозы.

2. Агликогенозы

69. Липиды. Общая характеристика. Биологическая роль. Классификация липидов.Высшие жирные кислоты, особенности строения. Полиеновые жирные кислоты. Триацилглицеролы..

72. Депонирование и мобилизация жиров в жировой ткани, физиологическая роль этих процессов. Роль инсулина, адреналина и глюкагона в регуляции метаболизма жира.

73. Распад жирных кислот в клетке. Активация и перенос жирных кислот в митохондрии. Β-окисление жирных кислот, энергетический эффект.

74. Биосинтез жирных кислот. Основные стадии процесса. Регуляция обмена жирных кислот.

2. Регуляция синтеза жирных кислот

76. Холестерин. Пути поступления, использования и выведения из организма. Уровень холестерина в сыворотке крови. Биосинтез холестерина, его этапы. Регуляция синтеза.

Фонд холестерола в организме, пути его использования и выведения.

1. Механизм реакции

2. Органоспецифичные аминотрансферазы ант и act

3. Биологическое значение трансаминирования

4. Диагностическое значение определения аминотрансфераз в клинической практике

1. Окислительное дезаминирование

81. Непрямое дезаминирование аминокислот. Схема процесса, субстраты, ферменты, кофакторы.

3. Неокислительное дезамитровате

Высокая специфичность связывания белка с лигандом обеспечивается комплементарностью структуры активного центра белка структуре лиганда

Под комплементарностью понимают пространственное и химическое соответствие взаимодействующих молекул. Лиганд должен обладать способностью входить и пространственно совпадать с конформацией активного центра. Это совпадение может быть неполным, но благодаря конформационной лабильности белка активный центр способен к небольшим изменениям и "подгоняется" под лиганд. Кроме того, между функциональными группами лиганда и радикалами аминокислот, образующих активный центр, должны возникать связи, удерживающие лиганд в активном центре. Связи между лигандом и активным центром белка могут быть как нековалентными (ионными, водородными, гидрофобными), так и ковалентными.

1. Характеристика активного центра

Активный центр белка - относительно изолированный от окружающей белок среды участок, сформированный аминокислотными остатками. В этом участке каждый остаток благодаря своему индивидуальному размеру и функциональным группам формирует "рельеф" активного центра.

Объединение таких аминокислот в единый функциональный комплекс изменяет реакционную способность их радикалов, подобно тому, как меняется звучание музыкального инструмента в ансамбле. Поэтому аминокислотные остатки, входящие в состав активного центра, часто называют "ансамблем" аминокислот.

Уникальные свойства активного центра зависят не только от химических свойств формирующих его аминокислот, но и от их точной взаимной ориентации в пространстве. Поэтому даже незначительные нарушения общей конформации белка в результате точечных изменений его первичной структуры или условий окружающей среды могут привести к изменению химических и функциональных свойств радикалов, формирующих активный центр, нарушать связывание белка с лигандом и его функцию. При денатурации активный центр белков разрушается, и происходит утрата их биологической активности.

Часто активный центр формируется таким образом, что доступ воды к функциональным группам его радикалов ограничен, т.е. создаются условия для связывания лиганда с радикалами аминокислот.

В некоторых случаях лиганд присоединяется только к одному из атомов, обладающему определённой реакционной способностью, например присоединение О 2 к железу миоглобина или гемоглобина. Однако свойства данного атома избирательно взаимодействовать с О 2 определяются свойствами радикалов, окружающих атом железа в составе тема. Гем содержится и в других белках, таких как цитохромы. Однако функция атома железа в цитохромах иная, он служит посредником для передачи электронов от одного вещества другому, при этом железо становится то двух-, то трёхвалентным.

Основное свойство белков, лежащее в основе их функций, - избирательность присоединения к определённым участкам белковой молекулы специфических лигандов.

2. Многообразие лигандов

Лигандами могут быть неорганические (часто ионы металлов) и органические вещества, низкомолекулярные и высокомолекулярные вещества;

существуют лиганды, которые изменяют свою химическую структуру при присоединении к активному центру белка (изменения субстрата в активном центре фермента);

существуют лиганды, присоединяющиеся к белку только в момент функционирования (например, О 2 , транспортируемый гемоглобином), и лиганды, постоянно связанные с белком, выполняющие вспомогательную роль при функционировании белков (например, железо, входящее в состав гемоглобина).

В тех случаях, когда аминокислотные остатки, формирующие активный центр, не могут обеспечить функционирование данного белка, к определённым участкам активного центра могут присоединяться небелковые молекулы. Так, в активном центре многих ферментов присутствует ион металла (кофактор) или органическая небелковая молекула (кофермент). Небелковую часть, прочно связанную с активным центром белка и необходимую для его функционирования, называют "простатическая группа". Миоглобин, гемоглобин и цитохромы имеют в активном центре простетическую группу - гем, содержащий железо.

Соединение протомеров в олигомерном белке - пример взаимодействия высокомолекулярных лигандов. Каждый протомер, соединённый с другими протомерами, служит для них лигандом, так же как они для него.

Иногда присоединение какого-либо лиганда изменяет конформацию белка, в результате чего формируется центр связывания с другими лигандами. Например, белок кальмодулин после связывания с четырьмя ионами Са 2+ в специфических участках приобретает способность взаимодействовать с некоторыми ферментами, меняя их активность.

8.Четвертичная структура белков. Особенности строенияи функционирования олигомерных белков на примере гемоглобина. Кооперативные изменения конформации протомеров. Возможность регуляции биологической функции олигомерных белков аллостерическими лигандами.

Под четвертичной структурой подразумевают способ укладки в пространстве отдельных полипептидных цепей, обладающих одинаковой (или разной) первичной, вторичной или третичной структурой, и формирование единого в структурном и функциональном отношениях макромолекулярного образования. Многие функциональные белки состоят из нескольких полипептидных цепей, соединенных не ковалентными связями, а неко-валентными (аналогичными тем, которые обеспечивают стабильность третичной структуры). Каждая отдельно взятая полипептидная цепь, получившая название протомера, мономера или субъединицы, чаще всего не обладает биологической активностью. Эту способность белок приобретает при определенном способе пространственного объединения входящих в его состав протомеров, т.е. возникает новое качество, не свойственное мономерному белку. Образовавшуюся молекулу принято называть олигомером (или мультимером). Олигомерные белки чаще построены из четного числа протомеров (от 2 до 4, реже от 6 до 8) с одинаковыми или разными молекулярными массами – от нескольких тысяч до сотен тысяч. В частности, молекула гемоглобина состоит из двух одинаковых α- и двух β-полипептидных цепей, т.е. представляет собой тетрамер.

Кооперативные изменения конформации протомеров.

Изменение конформации, а следовательно и функциональных свойств всех протомеров олигомерного белка при присоединение лиганда только к одному из них носит название-кооперативные изменения конформации протомеров.

Аллостерическая регуляция . Фермент изменяет активность с помощью нековалентно связанного с ним эффектора. Связывание происходит в участке, пространственно удаленном от активного (каталитического) центра. Это связывание вызывает конформационные изменения в молекуле белка, приводящие к изменению определенной геометрии каталитического центра. Активность может увеличиться - это активация фермента, или уменьшиться - это ингибирование «Сообщение» о присоединении аллостерического активатора передается посредством конформационных изменений каталитической субъединице, которая становится комплементарной субстрату, и фермент «включается». При удалении активатора фермент вновь переходит в неактивную форму и «выключается». Аллостерическая регуляция является основным способом регуляции метаболических путей.

В основе функционирования любого белка лежит его способность к избирательному взаимодействию с каким-либо другим веществом - лигандом. Лигандом может быть как низкомолекулярное вещество, так и макромолекула, в том числе другой белок. Лиганд присоединяется к определенному участку на поверхности белковой молекулы - центру связывания (активный центр).

Специфичность взаимодействия (узнавания) чаще всего обеспечивается комплементарностью структуры центра связывания структуре лиганда, подобно тому, как это происходит при самосборке гемоглобина из протомеров. Иногда избирательность зависит в основном от реакционной способности атома, к которому непосредственно присоединяется лиганд. Примером может служить присоединение кислорода к атому железа в миоглобине или гемоглобине. Однако и в таких случаях избирательность в значительной мере зависит от белковой части молекулы. Такой же атом железа (в составе гема) в других белках - цитохромах - функционирует совершенно иначе: он служит переносчиком электронов, получая их от одних веществ и передавая другим (при этом железо попеременно становится двух- или трехвалентным).
Связи между белком и лигандом могут быть как ковалентными, так и некова-лентными.
Центр связывания иногда занимает небольшой участок поверхности белковой молекулы (в гемоглобине центр связывания кислорода - это только область атома железа), иногда - значительную часть поверхности (например, контактные поверхности протомеров гемоглобина).
На молекуле белка может быть один, два или больше активных центров, имеющих одинаковую или разную специфичность. Например, каждый протомер гемоглобина имеет три центра для связывания с тремя другими протомерами и один центр для связывания гема. Тетрамерная молекула гемоглобина имеет четыре активных центра (атомы железа) для связывания кислорода.
Активный центр формируется из аминокислотных остатков, зачастую отстоящих далеко друг от друга в пептидной цепи. Собранными в одном месте они оказываются в результате образования вторичной и третичной структуры. Поэтому при денатурации белков активные центры разрушаются и биологическая активность утрачивается.Образование комплекса можно наблюдать по убыли концентрации свободного лиганда L или но нарастанию концентрации комплекса PL, если его образование сопровождается появлением какого-либо нового свойства, например изменением цвета или поглощения в ультрафиолетовой части спектра. Такой способ используют и для количественного определения индивидуальных белков (см. ниже).
При постоянной концентрации Р и возрастающей концентрации L концентрация PL увеличивается по гиперболической кривой, стремясь к максимуму, когда весь белок связан с лигандом (кривая насыщения). Для олигомерных белков кривая насыщения может иметь S-образную форму. Степень насыщения можно выразить в процентах концентрации комплекса от начальной (до добавления лиганда) концентрации белка [Р]0: степень насыщения равна (/[Р]0) 100 (рис. 1.29; см. также рис. 1.26).
Из уравнения равновесия реакции следует, что если [Р] = , то К = [L]. Равенство [Р] и означает полунасыщение белка, т. е. состояние, когда 50 % молекул белка связаны с лигандом, а 50 % остаются свободными: [Р] = = 1/ Последовательно, Ктсс численно равна такой концентрации лиганда, при которой достигается полунасыщение белка. На рис. 1.29 показано, как по кривой насыщения можно определить К и, тем самым, оценить сродство лиганда к белку.

Или радикалы, связанные с центр. атомом комплексного соединения. Ими м. б. ионы (Н - , Наl - , NO 3 - , NCS - и др.), неорг. молекулы (Н 2 , С n , N 2 , Р n , О 2 , S n , СО, СО 2 , NH 3 , NO, SO 2 , NO 2 , COS и др.), орг. соед., содержащие элементы главных подгрупп V, VI, VII гр. периодич. системы или p-донорную ф-цию. Большая группа Л.-биологически важные соед. ( , пептиды, пурины, коррины, ) и их синтетич. аналоги (краун-эфиры, ), а также с донорными атомами и хелатообразующими группировками. Л. могут быть связаны с центр. атомом s-, p- и d-двухцентровыми или многоцентровыми связями. В случае образования двухцентровых связей в Л. можно выделить донорные центры (обычно атомы N, О, S, Cl или ). Многоцентровое связывание осуществляется за счет p-системы ароматич. Л. ( , циклопентадиенид-анион) или гетероароматич. Л. ( , тиофен, метилпиридины). Важнейшая количеств. характеристика донорно-акцепторной способности Л. - дентатность, определяемая числом донорных центров Л., участвующих в координации. По этому признаку Л. делятся на моно-, ди-, ... полидентатные. Координац. число комплексообразователя для монодентатных Л. совпадает с их кол-вом, для прочих равно произведению числа Л. на их дентатность. Природа Л. определяет типы координац. соед. ( , амминокомплексы, мол. аддукты, хелаты, p-комплексы и др.); от нее зависят св-ва, строение и реакц. способность комплексных соед. и возможность их практич. применения. Лит.: Гарневский А. Д., "Изв. Высш. учеб. заведений, сер. Химия и хим. технология". 1987, т. 30, в. 10, с. 3-16; "Коорд. ", 1988, т. 14, в. 5, с. 579-99; Comprehensive coordination chemistry, v. 2-Ligands, Oxf., 1987. А. Д. Гарновский.

Химическая энциклопедия. - М.: Советская энциклопедия . Под ред. И. Л. Кнунянца . 1988 .

Смотреть что такое "ЛИГАНДЫ" в других словарях:

- (от лат. ligo связываю) в комплексных соединениях молекулы или ионы, связанные с центральным атомом (комплексообразователем), напр. в соединении ЛИГАТУРА (позднелат. ligatura связь) 1) буква или знак фонетической транскрипции, образованный из… … Большой Энциклопедический словарь

лиганды - (адденды) – ионы, радикалы или нейтральные молекулы, которые располагаются вокруг центрального иона (атома) в результате образования координационной связи. Общая химия: учебник / А. В. Жолнин … Химические термины

- (от лат. ligo связываю), в комплексных соединениях молекулы или ионы, связанные с центральным атомом (комплексообразователем), например в соединении Cl3 центральный атом Co, а лиганды молекулы NH3. * * * ЛИГАНДЫ ЛИГАНДЫ (от лат. ligo … Энциклопедический словарь

- (от лат. ligo привязываю) в комплексных соединениях (См. Комплексные соединения) молекулы или ионы, непосредственно связанные с центральным атомом; то же, что Адденды … Большая советская энциклопедия

- (от лат. ligo связываю), в комплексных сосд. молекулы или ионы, связанные с центр, атомом (комплексообразователем), напр. в соед. [Со(NН3)6]С13 центр. атом Со, а Л. молекулы NН3 … Естествознание. Энциклопедический словарь

- … Википедия

Лиганды - (лат. ligo – связываю). Специфические эндогенные вещества, возбуждающие определенные типы клеточных мозговых рецепторов – адренергических, дофаминергических, холинергических, серотонинергических, бензодиазепиновых, пептидергических и др … Толковый словарь психиатрических терминов

лиганды - лиг анды, ов, ед. ч. анд, а … Русский орфографический словарь

Лиганды - (лат. ligo связываю) эндогенные вещества, являющиеся нейромедиаторами в синапсах головного мозга (дофамин, ацетилхолин, серотонин и др.). Психотропные препараты и галлюциногены также обладают некоторыми свойствами лигандов. * * * Биологически… … Энциклопедический словарь по психологии и педагогике

аксиальные лиганды - ašiniai ligandai statusas T sritis chemija apibrėžtis Vienoje ašyje esantys ligandai. atitikmenys: angl. axial ligands rus. аксиальные лиганды ryšiai: sinonimas – aksialiniai ligandai … Chemijos terminų aiškinamasis žodynas

Книги

Иммунологические проблемы апоптоза , А. Ю. Барышников, Ю. В. Шишкин. Последнее десятилетие ознаменовалось бурным изучением процесса программированной клеточной смерти (апоптоза). Были открыты поверхностные клеточные рецепторы и их лиганды, опосредующие…